正统十四年 （1449年）七月，也先大举进犯，王振怂恿明英宗亲征。于谦和兵部尚书邝埜极力劝谏，但明英宗不听。邝埜跟随明英宗管理军队，留于谦主持兵部的工作。待到英宗在土木堡被俘，京师大为震惊，大家都不知道该怎么办。此时郕王监国，命令群臣讨论作战和防守的方略。
侍讲徐珵（即徐有贞）说星象有变化，应当迁都南京。于谦厉声说：“提议南迁的人应当斩首！京师是天下根本，只要一动便大事去矣。难道不见宋朝南渡的故事吗？”于谦力主抗战，得到吏部尚书王直、内阁学士陈循等爱国官员的支持。郕王肯定了他的说法，防守的决策就这样定下来了。
当时京师最有战斗力的部队、精锐的骑兵都已在土木堡失陷，剩下疲惫的士卒不到十万，人心惶惶，朝廷上下都没有坚定的信心。于谦请郕王调南北两京、河南的备操军，山东和南京沿海的备倭军，江北和北京所属各府的运粮军，立即奔赴顺天府，依次经营筹画部署，人心遂稍稍安定。随后，于谦升任兵部尚书，全权负责筹划京师防御。
郕王刚刚摄政朝议时，右都御史陈镒上奏请求诛杀王振全族，廷臣一时纷纷响应。朱祁钰无法做决定，于是下令择时改议，廷臣则抗议不依。此时，王振党羽、锦衣卫都指挥使马顺站出叱斥百官。户科给事中王竑突然带头在朝廷上猛击马顺，众臣纷纷跟随，马顺当即毙命，一时血溅朝堂，而士卒亦声汹欲诛。郕王朱祁钰看后大惧，欲起身离去，于谦挤到郕王身前，扶臂劝导道：“马顺等人罪该诛死，打死勿论”，众人听后方止，而此时于谦的袍袖已经裂开。在他退出左掖门时，吏部尚书王直握着于谦的手叹道：“国家正是倚仗您的时候。今天这样的情况，即使是一百个王直也处理不了啊！”在那时，朝廷上下都倚重于谦，而于谦亦毅然以社稷安危为己任。
当初，大臣担忧国家没有君主，太子年幼， 敌寇将至，请皇太后立郕王为皇帝，郕王再三推辞。于谦大声说：“我们完全是为国家考虑，不是为个人打算。”郕王于是受命。九月，郕王即帝位为代宗，于谦进去回答问话，情绪激昂地哭着说：“敌寇得意，要挟持扣留太上皇，这样形势下他们必然轻视中国，长驱南下。请命令各边境的守臣竭力防守遏制。京营士兵的器械快要用完了，需要马上分道招募民兵，令工部制造器械盔甲。派遣都督孙镗、卫颖、张辄、张仪、雷通分兵据守九门重要的地方，军队驻扎在外城的外面。都御史杨善。给事中王竑亦参与这些事，迁徙外城附近的居民进入城内。储存在通州的粮食，令官军自己去支领，用装足的米作为代价，不把粮食留给敌人。文臣像轩倪这样的人，应该用为巡抚。武臣像石亨、杨洪、柳博这样的，应该用为将帅。至于军队里面的事情，我自己承担，没有成效就判我的罪。”对他的意见，明代宗全都认真地接纳了。
十月，敕令于谦提督各营军马。而也先挟持着太上皇（英宗）攻破紫荆关直入，进窥京师。石亨建议收兵固守使敌兵劳累衰竭。于谦不同意，说：“为什么向敌人示弱，使敌人更加轻视我。”马上分别调遣诸将带领二十二万兵士，在九门外摆开阵势：都督陶瑾在安定门，广宁伯刘安东直门，武进伯朱瑛朝阳门，都督刘聚西直门，镇远侯顾兴祖阜成门，都指挥李端正阳门，都督刘得新崇文门，都指挥汤芦宣城门，而于谦自己和石亨率领副总兵范广、武兴在德胜门外列阵，抵挡也先。把兵部的事交给了侍郎吴宁，把各城门全部关闭，自己亲自督战。下令：临阵将领不顾部队先行退却的，斩将领。军士不顾将领先退却的，后队斩前队。于是将士知道必定要死战，都听命令。副总兵高礼、毛福寿在彰义门北面抵挡敌人，俘虏了一个头目。明代宗高兴，令于谦选精兵聚集在教场，以便调动；再命太监兴安、李永昌同于谦一起管理军务。
当初，也先部队深入，以为早晚就可以攻下京城，及至见到明朝官军严阵以待，有些丧气。叛变了的宦官喜宁教唆也先邀明朝大臣迎接上皇，索取黄金和丝织品以万万计；又邀于谦及王直、胡濙等出城谈判。明代宗不准许。也先更加沮丧。庚申，也先部队窥伺德胜门。于谦令石亨率神机营在空屋里设下埋伏，派几个骑兵引诱敌人。敌人用一万骑兵逼近，副总兵范广发射火药武器，伏兵一齐起来迎击。也先的弟弟孛罗，平彰卯那孩被炮打死，也先部队转移到西直门，都督孙镗抵御他，石亨亦分了部分兵力来到，敌寇撤退。副总兵武兴在彰义门攻打敌军，和都督王敬一起挫败了也先的前锋。敌军正要退却，而几百个骑着马的宦官想争功，冲马争着向前。阵脚乱了，武兴被乱发的箭射死。寇兵赶到土城，居民爬上屋顶，呼喊着用砖石投掷敌人，喧声震天。王竑和福寿的援兵赶到，敌军于是撤退。相持了五天，也先邀谈不成，作战又失利，知道不可能达到目的，又听说各地勤王的部队马上要开到，恐怕截断了他的归路，于是拥着上皇由良乡向西去。于谦调各将领追击，到居庸关才回来。评功，加于谦少保、总督军务。于谦说：“四郊多保垒，是卿大夫的耻辱，怎么敢求取赏赐功劳呢！”坚决推辞，明代宗不准。于是增兵守真定、保定、涿州、易州等府州，请求用大臣镇守山西，防止敌寇南侵。
景泰元年（1450年）三月，总兵朱谦奏称敌兵三万围攻万全，敕令范广担任总兵官抵御敌军。不久，敌寇退，于谦请求即驻兵居庸关，敌寇来则出关剿杀，敌寇退则回京师驻守。大同参将许贵奏北面有三个人到镇上，想朝廷派使者讲和。于谦说：“以前派指挥季锋、岳谦前往讲和，而也先跟着入寇。接着派通政王复、少卿赵荣，见不到上皇就回来了。显然，不能依靠和谈。况者我和他的仇不共戴天，从道理上来说也绝不可以讲和。万一和了他要满足无穷无尽的要求，答应则给我们造成很大的困难，不答应又会发生变乱，这形势也不能讲和。许贵是武臣，而这样恐惧畏缩，怎能敌忾同仇，按法律该处死。”发出文书严厉谴责他。从此边境的将领人人都主张坚守作战，没有敢说讲和的。
当初，也先诸多要挟，都是由喜宁策划的。朱祁镇（英宗）策划镇守大同的将领抓了喜宁，把他杀了。又授计给王伟让他诱杀了奸细小田儿。而且利用间谍实行离间，请求特别释放了忠勇伯把台家，答应封给爵位，让他从中想办法。也先开始有放回上皇的意思，派使者来联系，京师的戒备才稍稍放松了一点。于谦上言：“南京重地，需要有人加以安抚稳定。中原有很多流民，假如遇上荒年，互相呼应聚集成群，这是很值得担心的。请敕令内外守备和各处巡抚用心整顿，防患于未然，召回派往内地召募发兵的文武官员让他们镇守中宫。”
到了八月，太上皇被留在北方已经一年。也先见明朝没有什么事端，更想讲和，使者接连前来，提出把上皇送回。大臣王直等商议派使者前往迎接，明代宗不高兴地说：“朕本来不想登大位，当时是被推上来的。”于谦从容地说：“帝位已经定了，不会再有更改，只是从情理上应该赶快把他接回来罢了。万一他真有什么阴谋，我就有话说了。”明代宗看看他便改变了面色说：“听你的、听你的。”先后派遣了李实、杨善前往。终于把上皇接了回来，这是于谦的功劳
太上皇已经回来，瓦剌请求朝贡。先前贡使不过百人，正统十三年增加到三千余人，对给予的赏赐总不满足，便入侵。此次瓦剌又派三千人来朝，于谦请求列兵居庸关以备不测，在京师隆重陈兵，设宴招待。因此说到和议很难依靠，逐条进上安定边境的三个策略。请求敕令大同、宣府、永平、山海、辽东各路总兵官增修墙准备防御。京兵分别隶属于五军营、神机营、三千营，虽然各设有总兵，但不相统一，请求选择精锐十五万人，分为十营团操，从此开始了团营的制度。这事记载在《明史·兵志》中。瓦剌入贡，常常携带以前掳去的人口来。于谦一定奏请酬劳使者，前后赎回了几百人。
当初，永乐年中，投降过来的人被安置在京畿附近的很多。也先入侵时，很多成了内应。于谦想分散遣送他们。因为西南有战事，每次出征，都挑选他们精锐的骑手，从厚资助他们前往西南战场，然后再遣送他们的妻子，内患得以平定。杨洪以独石入卫，八个城都给了敌人。于谦使都督孙安率轻骑兵出龙门关占据了它，招募百姓屯田，边战边守，八个城得以收复。贵州苗未平定，何文渊建议撤去布使、按察两司，专设都指挥使司，用大将镇守。于谦说：“不设两个司，是放弃了这地方。”建议遂作罢。于谦认为上皇虽然回来了，但国耻未洗雪，正值也先和脱脱不花结怨，请求趁机派大军，自己前往征讨他，以报复从前的仇恨，清除边患。明代宗不准。
于谦主持兵部工作时，也先的势力正在扩张，而福建邓茂七、浙江叶宗留、广东黄萧养各自拥有部众和自封的封号，湖广、贵州、广西、瑶、侗、苗、僚到处蜂起作乱，前后的军队征集调遣，都是于谦独自安排。当战事匆忙急迫，瞬息万变的时候，于谦眼睛看着手指数着，随口讲述奏章，全都能按照机宜采取正确的方针方法。同事和下属接受命令，彼此看着都感到惊骇佩服。号令严明。虽然是勋臣老将稍有不守法度，立即请圣旨切实责备。一张小字条送到万里外，没有不谨慎小心执行的。他才思的畅通敏捷，考虑的周到仔细，一时没有人能比得上。他性情淳朴忠厚过人，忘身忧国。上皇虽然回来了，一点也不说自己的功劳。东宫改易以后，明代宗命令凡是兼东宫太子宫属者支取两份俸禄。诸臣都表示推辞，只有于谦一再推辞。自己的生活很简单俭朴，所居住的房子仅仅能够遮挡风雨。明代宗赐给他西华门的府第，推辞说：“国家多难，臣子怎么敢自己安居。”坚决推辞，明代宗不准。于是把明代宗前所赏赐的玺书、袍服、银锭之类，全部封好写上说明放到那里，每年去看一看罢了。
明代宗很了解于谦，所议论奏请的事没有不听从的。明代宗曾经派使者到真定、河间采择野菜，去直沽制造鱼干，于谦一说便马上停止。任用一个人，一定悄悄访问于谦。于谦实事求是地回答，没有隐瞒，也不躲避嫌疑怨恨。因此那些不称职的人都怨恨他，而不像他那样被明代宗信用的，亦往往嫉妒他。当敌寇刚刚撤退时，都御史罗通立刻上奏章弹劾于谦登记的功劳薄不实在。御史顾曜说于谦太专权，干预六部的大事奏请实行，好像他就是内阁一样。于谦根据祖制反驳他们，户部尚书金濂亦上疏为他争辩，但指责他的人还是不断收集他的材料。各御史多次用苛刻的文词上奏弹劾他，全靠明代宗力排众议，加以任有，他才得以尽量实现自己的计划。
于谦的性格很刚强，遇到有不痛快的事，总是拍着胸脯感叹说：“ 这一腔热血，不知会洒在哪里！”他看不起那些懦怯无能的大臣、勋臣、皇亲国戚，因此憎恨他的人更多。又始终不赞成讲和，虽然上皇因此能够回来，但上皇并不满意。徐珵因为提出迁都南京，受到于谦斥责。这时把名字改为有贞，比较容易得到提升进用，经常咬牙切齿地恨于谦。石亨本来因为违犯了军法被削职，是于谦请求明代宗宽恕了他，让他总理十营兵，但因为害怕于谦不敢放肆，也不喜欢于谦。德胜门一仗的胜利，石亨的功劳并不比于谦大，而得到世袭侯爵，内心有愧，于是上书推荐于谦的儿子于冕。明代宗下诏让他到京师，于谦推辞，明代宗不准。于谦说：“国家多事的时候，臣子在道义上不应该顾及个人的恩德。而且石亨身为大将，没有听说他举荐一位隐士，提拔一个兵卒，以补益军队国家，而只是推荐了我的儿子，这能得到公众的认可吗？我对于军功，极力杜绝侥幸，绝对不敢用儿子来滥领功劳。”石亨更是又愧又恨。都督张辄因为征苗时不守律令，被于谦弹劾，和内侍曹吉祥等都一向恨于谦。
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